Untersuchungen zur Feststellung der Ursache einer angeborenen Thrombophilie sind nicht routinemäßig durchzuführen. Vielmehr sollte Klarheit darüber bestehen :
Angesichts der metabolischen Veränderungen während der Akutphase einer TVT oder Lungenembolie, wie zum Beispiel das inflammatorische Syndrom, ist es unter Umständen angebracht, die Untersuchung zu verschieben, da die Werte der gemessenen Parameter dadurch verändert sein können.
Auch die Schwangerschaft beeinflusst die Werte bestimmter Parameter; deshalb ist die Durchführung der Untersuchung einige Zeit vor oder nach einer Schwangerschaft vorzuziehen.
Des Weiteren kann eine Behandlung mit Antikoagulanzien Einfluss auf die Messwerte haben. Aus diesem Grund sollten die Bestimmungen der Antithrombin-Aktivität nicht während einer Behandlung mit unfraktioniertem (UFH) oder niedermolekularem (LMWH) Heparin erfolgen. Die Protein-C- und Protein-S-Aktivität sollte ebenso im Abstand eines Monats nach einer Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten bestimmt werden.
Die Ursachendiagnostik zielt darauf ab, eine der bekannten Ursachen der angeborenen Thrombophilie festzustellen. In erster Linie werden folgende Aspekte untersucht :
- bei welchen Patienten eine „Thrombose-Untersuchung“ angezeigt ist,
- zu welchem Zeitpunkt diese durchzuführen ist.
- einem thromboembolischen Ereignis in den Venen infolge einer Immobilisierung,
- einem chirurgischen Eingriff,
- einer malignen Erkrankung,
- einer arteriellen Thrombose in Anwesenheit von Atherosklerose-Risikofaktoren.
Angesichts der metabolischen Veränderungen während der Akutphase einer TVT oder Lungenembolie, wie zum Beispiel das inflammatorische Syndrom, ist es unter Umständen angebracht, die Untersuchung zu verschieben, da die Werte der gemessenen Parameter dadurch verändert sein können.
Auch die Schwangerschaft beeinflusst die Werte bestimmter Parameter; deshalb ist die Durchführung der Untersuchung einige Zeit vor oder nach einer Schwangerschaft vorzuziehen.
Des Weiteren kann eine Behandlung mit Antikoagulanzien Einfluss auf die Messwerte haben. Aus diesem Grund sollten die Bestimmungen der Antithrombin-Aktivität nicht während einer Behandlung mit unfraktioniertem (UFH) oder niedermolekularem (LMWH) Heparin erfolgen. Die Protein-C- und Protein-S-Aktivität sollte ebenso im Abstand eines Monats nach einer Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten bestimmt werden.
Die Ursachendiagnostik zielt darauf ab, eine der bekannten Ursachen der angeborenen Thrombophilie festzustellen. In erster Linie werden folgende Aspekte untersucht :
- Mangel an Antithrombin,
- Mangel an Protein C,
- Mangel an Protein S,
- Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C und eine ihr zugrunde liegenden Faktor-V-Leiden-Mutation,
- Prothrombinmutation G20210A.
Mangel an Antithrombin (früher Antithrombin III)
Der Mangel an Antithrombin (AT) wurde 1965 von Egeberg entdeckt. Zwar handelt es sich hierbei um die seltenste Form angeborener Thrombophilie, dieser Mangel bringt jedoch das größte Thrombose-Risiko mit sich.
Die Klassifizierung eines AT-Mangels ist komplex.
Grundsätzlich stützt sich die Diagnose auf die Messung der AT-Aktivität. Ist diese vermindert, so erlaubt die Messung des Antigen-Spiegels eine Unterscheidung zwischen quantitativem (gleichzeitige Verminderung der Aktivität und des Antigens) und qualitativem Mangel (alleinige Verminderung der Aktivität, Antigen normal).
Bei der Auswertung der Resultate ist es angebracht, alle Faktoren zu berücksichtigen, die den AT-Spiegel senken können (Behandlung mit Heparin, Verwendung von Östrogenen oder Gestagenen, Schwangerschaft) und nötigenfalls die Werte nach einiger Zeit nochmals zu überprüfen.
Untersuchungen auf molekulare Störungen können nur in Speziallabors durchgeführt werden.
Die Klassifizierung eines AT-Mangels ist komplex.
Grundsätzlich stützt sich die Diagnose auf die Messung der AT-Aktivität. Ist diese vermindert, so erlaubt die Messung des Antigen-Spiegels eine Unterscheidung zwischen quantitativem (gleichzeitige Verminderung der Aktivität und des Antigens) und qualitativem Mangel (alleinige Verminderung der Aktivität, Antigen normal).
Bei der Auswertung der Resultate ist es angebracht, alle Faktoren zu berücksichtigen, die den AT-Spiegel senken können (Behandlung mit Heparin, Verwendung von Östrogenen oder Gestagenen, Schwangerschaft) und nötigenfalls die Werte nach einiger Zeit nochmals zu überprüfen.
Untersuchungen auf molekulare Störungen können nur in Speziallabors durchgeführt werden.
Mangel an Protein C
Zur Diagnose eines Mangels an Protein C wird als First-Line-Test die Aktivität von Protein C bestimmt. Falls diese vermindert ist, wird in zweiter Linie eine Antigen-Messung durchgeführt, wodurch ein quantitativer (Typ I) von einem qualitativen Mangel (Typ II) unterschieden werden kann. Bei einem quantitativen Mangel sind die Aktivität und die Antigene gleichzeitig vermindert, während bei einem qualitativen Mangel nur die Aktivität verringert ist und die Antigene normal sind.
Bei der Auswertung der Ergebnisse ist es angebracht, alle klinischen Zustände zu berücksichtigen, durch welche der Protein-C-Spiegel verändert werden kann. Im Zuge einer Schwangerschaft und eines inflammatorischen Syndroms sind die Werte erhöht. Da die Protein-C-Synthese Vitamin-K-abhängig ist, sind die Protein-C-Werte im Zuge einer Verabreichung von Vitamin-K-Antagonisten vermindert. Eine Bestimmung des Protein-C-Spiegels ist einen Monat nach Unterbrechung der Verabreichung von Vitamin-K-Antagonisten möglich. Eine Behandlung mit Heparin übt keinen Einfluss aus.
Untersuchungen auf molekulare Störungen können nur in Speziallabors durchgeführt werden.
Bei der Auswertung der Ergebnisse ist es angebracht, alle klinischen Zustände zu berücksichtigen, durch welche der Protein-C-Spiegel verändert werden kann. Im Zuge einer Schwangerschaft und eines inflammatorischen Syndroms sind die Werte erhöht. Da die Protein-C-Synthese Vitamin-K-abhängig ist, sind die Protein-C-Werte im Zuge einer Verabreichung von Vitamin-K-Antagonisten vermindert. Eine Bestimmung des Protein-C-Spiegels ist einen Monat nach Unterbrechung der Verabreichung von Vitamin-K-Antagonisten möglich. Eine Behandlung mit Heparin übt keinen Einfluss aus.
Untersuchungen auf molekulare Störungen können nur in Speziallabors durchgeführt werden.
Mangel an Protein S
Mehrere Klassifizierungen von Protein-S-Mangel wurden vorgeschlagen.
Das Protein S zirkuliert in aktiver, freier Form sowie in inaktiver, an C4b-BP – ein Protein des Komplementsystems – gebundener Form.
Die First-Line-Diagnose eines Mangels beruht auf der Messung der Aktivität von Protein S sowie des freien Protein-S-Antigens. Im Falle der Verminderung der Aktivität und/oder des freien Antigens kann in zweiter Linie eine Bestimmung des gesamten Protein-S-Antigens durchgeführt werden, um die Diagnose zu vervollständigen.
Bei der Auswertung der Resultate sollten alle klinischen Zustände berücksichtigt werden, durch welche der Protein-S-Spiegel verändert werden kann. In der Schwangerschaft, während der Behandlung mit Östrogenen oder Gestagenen und beim inflammatorischen Syndrom sind die Protein-S-Werte vermindert. Da die Protein-S-Synthese Vitamin-K-abhängig ist, sind die Protein-S-Werte im Zuge einer Verabreichung von Vitamin-K-Antagonisten vermindert. Eine Bestimmung des Protein-S-Spiegels ist einen Monat nach Unterbrechung der Gabe von Vitamin-K-Antagonisten möglich. Eine Behandlung mit Heparin übt keinen Einfluss aus.
Untersuchungen auf molekulare Störungen können nur in Speziallabors durchgeführt werden.
Das Protein S zirkuliert in aktiver, freier Form sowie in inaktiver, an C4b-BP – ein Protein des Komplementsystems – gebundener Form.
Die First-Line-Diagnose eines Mangels beruht auf der Messung der Aktivität von Protein S sowie des freien Protein-S-Antigens. Im Falle der Verminderung der Aktivität und/oder des freien Antigens kann in zweiter Linie eine Bestimmung des gesamten Protein-S-Antigens durchgeführt werden, um die Diagnose zu vervollständigen.
Bei der Auswertung der Resultate sollten alle klinischen Zustände berücksichtigt werden, durch welche der Protein-S-Spiegel verändert werden kann. In der Schwangerschaft, während der Behandlung mit Östrogenen oder Gestagenen und beim inflammatorischen Syndrom sind die Protein-S-Werte vermindert. Da die Protein-S-Synthese Vitamin-K-abhängig ist, sind die Protein-S-Werte im Zuge einer Verabreichung von Vitamin-K-Antagonisten vermindert. Eine Bestimmung des Protein-S-Spiegels ist einen Monat nach Unterbrechung der Gabe von Vitamin-K-Antagonisten möglich. Eine Behandlung mit Heparin übt keinen Einfluss aus.
Untersuchungen auf molekulare Störungen können nur in Speziallabors durchgeführt werden.
Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C – Faktor-V-Leiden-Mutation
Die Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C ist auf eine Mutation zurückzuführen, die einen der Spaltungspunkte von Faktor V durch Protein C beeinflusst.
Die Diagnose beruht auf einem Screening-Test, der die Gerinnungszeit in Anwesenheit von aktiviertem Protein C misst. Bei gesunden Patienten ist die Gerinnungszeit jenseits eines bestimmten Grenzwerts verlängert, während sie bei Patienten mit Faktor-V-Leiden-Mutation verkürzt ist.
Im Falle einer Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C ist eine Untersuchung auf Faktor-V-Leiden-Mutation nötig. Dies dient als Bestätigungstest und zeigt auch an, ob die Mutation heterozygoter oder homozygoter Natur ist.
Die Diagnose beruht auf einem Screening-Test, der die Gerinnungszeit in Anwesenheit von aktiviertem Protein C misst. Bei gesunden Patienten ist die Gerinnungszeit jenseits eines bestimmten Grenzwerts verlängert, während sie bei Patienten mit Faktor-V-Leiden-Mutation verkürzt ist.
Im Falle einer Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C ist eine Untersuchung auf Faktor-V-Leiden-Mutation nötig. Dies dient als Bestätigungstest und zeigt auch an, ob die Mutation heterozygoter oder homozygoter Natur ist.
Prothrombinmutation G20210A
Diese Mutation wurde erstmals 1996 von Poort beschrieben und betrifft den untranslatierten Bereich des Gens des Prothrombins (Faktor II). Sie geht mit erhöhten Prothrombin-Werten einher im Vergleich zu Personen, die keine solche Mutation aufweisen. Es besteht jedoch eine erhebliche Überlappung der Prothrombin-Werte von Personen, welche die Mutation aufweisen, und solchen, bei denen sie nicht nachweisbar ist; die Messung der Prothrombin-Werte erlaubt deshalb keine eindeutige Diagnose.
Diese beruht auf dem Nachweis der Prothrombinmutation G20210A. Dadurch ist auch eine Aussage über die heterozygote oder homozygote Natur der Mutation möglich.
Gleichzeitiges Auftreten der Prothrombinmutation G20210A und der Faktor-V-Leiden-Mutation ist nicht selten und geht mit einem erhöhten Risiko thromboembolischer Ereignisse einher. Es ist deshalb wichtig, nach diesen beiden Mutationen gleichzeitig zu suchen.
Diese beruht auf dem Nachweis der Prothrombinmutation G20210A. Dadurch ist auch eine Aussage über die heterozygote oder homozygote Natur der Mutation möglich.
Gleichzeitiges Auftreten der Prothrombinmutation G20210A und der Faktor-V-Leiden-Mutation ist nicht selten und geht mit einem erhöhten Risiko thromboembolischer Ereignisse einher. Es ist deshalb wichtig, nach diesen beiden Mutationen gleichzeitig zu suchen.
Hyperhomocysteinämie
Homocystein ist eine schwefelhaltige Aminosäure. Es wurde nachgewiesen, dass ein erhöhter Homocystein-Spiegel ein gesteigertes Risiko thromboembolischer Ereignisse in Venen und Arterien mit sich bringt.
Hyperhomocysteinämie kann erworben oder angeboren sein. Ein Vitamin-B12- oder Folat-Mangel kann mit einer gemäßigten Steigerung der Konzentration im Blutkreislauf einhergehen.
Zwei Enzyme spielen beim Metabolismus des Homocysteins eine Rolle: Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) sowie Cystathionin-β-Synthase (CBS). Eine Mutation eines dieser Enzyme kann eine angeborene Hyperhomocysteinämie auslösen.
Die Mutation C677T etwa führt zu einer thermolabilen Variante der MTHFR und somit zu mäßig erhöhten Homocystein-Werten (unter 100 µmol/l, häufig unter 50 µmol/l). Mithilfe molekularbiologischer Methoden ist diese Mutation leicht aufzuspüren; angesichts der beträchtlichen Prävalenz der Mutation in der Gesamtbevölkerung (etwa 30 % in der heterozygoten Form) wird der Sinn einer derartigen Untersuchung jedoch angezweifelt.
Mutationen der CBS sind zwar selten, führen aber zu stark erhöhten Homocystein-Werten, die mit Venen- oder Arterienthrombosen (etwa Myokardinfarkt bei jungen Patienten, in manchen Fällen gar im Alter von 20 Jahren) in Verbindung stehen. Da eine Reihe von Mutationen in Frage kommt, bleibt die Suche hiernach Speziallabors vorbehalten.
Hyperhomocysteinämie kann erworben oder angeboren sein. Ein Vitamin-B12- oder Folat-Mangel kann mit einer gemäßigten Steigerung der Konzentration im Blutkreislauf einhergehen.
Zwei Enzyme spielen beim Metabolismus des Homocysteins eine Rolle: Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) sowie Cystathionin-β-Synthase (CBS). Eine Mutation eines dieser Enzyme kann eine angeborene Hyperhomocysteinämie auslösen.
Die Mutation C677T etwa führt zu einer thermolabilen Variante der MTHFR und somit zu mäßig erhöhten Homocystein-Werten (unter 100 µmol/l, häufig unter 50 µmol/l). Mithilfe molekularbiologischer Methoden ist diese Mutation leicht aufzuspüren; angesichts der beträchtlichen Prävalenz der Mutation in der Gesamtbevölkerung (etwa 30 % in der heterozygoten Form) wird der Sinn einer derartigen Untersuchung jedoch angezweifelt.
Mutationen der CBS sind zwar selten, führen aber zu stark erhöhten Homocystein-Werten, die mit Venen- oder Arterienthrombosen (etwa Myokardinfarkt bei jungen Patienten, in manchen Fällen gar im Alter von 20 Jahren) in Verbindung stehen. Da eine Reihe von Mutationen in Frage kommt, bleibt die Suche hiernach Speziallabors vorbehalten.
Erhöhte Faktor-VIII-Werte
Die Einbeziehung der Messung des Faktor-VIII-Werts in die First-Line-Tests steht zur Diskussion.
Erhöhte Faktor-VIII-Werte können erworben oder angeboren sein.
Die Diagnose beruht auf der Messung der Gerinnungsaktivität von Faktor VIII.
Erhöhte Faktor-VIII-Werte können erworben oder angeboren sein.
Die Diagnose beruht auf der Messung der Gerinnungsaktivität von Faktor VIII.
Dysfibrinogenämien
Bestimme Dysfibrinogenämien wurden mit einem erhöhten Thrombose-Risiko in Zusammenhang gebracht.
Die Diagnose beruht auf der Messung des funktionellen Fibrinogens sowie des Fibrinogen-Antigens. Die Dysfibrinogenämien sind durch eine Trennung der Werte des funktionellen Fibrinogens und des Fibrinogen-Antigens gekennzeichnet.
Bei den Untersuchungen auf Thrombophilie sind Hyperhomocysteinämie-, Dysfibrinogenämien- und Faktor-VIII-Messungen nicht mehr erforderlich. (Empfehlungen der GEHT [Arbeitsgruppe Hämostase und Thrombose] – Frankreich – 2009).
Die Diagnose beruht auf der Messung des funktionellen Fibrinogens sowie des Fibrinogen-Antigens. Die Dysfibrinogenämien sind durch eine Trennung der Werte des funktionellen Fibrinogens und des Fibrinogen-Antigens gekennzeichnet.
Bei den Untersuchungen auf Thrombophilie sind Hyperhomocysteinämie-, Dysfibrinogenämien- und Faktor-VIII-Messungen nicht mehr erforderlich. (Empfehlungen der GEHT [Arbeitsgruppe Hämostase und Thrombose] – Frankreich – 2009).